La création de l’Académie de France à Rome coïncida avec la politique des grands travaux entreprise par Louis XIV à la fin du XVIIe siècle, par lesquels furent transformés le Louvre, les Tuileries et Versailles. Créée en 1666, sous l’impulsion de Colbert, de Le Brun et du Bernin, elle accueillait à la fois les artistes ayant remporté le Premier Prix de Rome et des pensionnaires protégés de quelques grands seigneurs. Les jeunes artistes pensionnés par le roi avaient alors la possibilité d’acquérir un complément de formation au contact de Rome et de l’Italie.

A cette époque les pensionnaires, soumis à une discipline rigoureuse, devaient consacrer leur séjour à la réalisation de copies de l’Antique ou de la Renaissance. Aux peintres et sculpteurs s’ajoutèrent en 1720 les architectes. Avant de s’installer à la Villa Médicis, l’Académie de France à Rome connut plusieurs résidences successives : de la modeste maison près de Sant’Onofrio sur les pentes du Janicule elle déménagea au palais Caffarelli (1673), puis au palais Capranica (1684), et enfin au palais Mancini (1725). C’est à cette époque que l’Académie de France accueillit les peintres Boucher, Subleyras, Fragonard, David et des sculpteurs tels que Houdon.
Pendant la Révolution, la charge de directeur fut abolie. Le palais Mancini fut saccagé et pillé par des contre-révolutionnaires romains en février 1793; certains pensionnaires fuirent à Naples ou Florence. A la suite de ces événements, l’Académie de France à Rome fut supprimée. Elle fut rétablie en 1795 par le Directoire, mais il restait à lui trouver un nouveau lieu d’accueil. Le 18 mai 1803, la France et la Cour d’Etrurie décidèrent d’échanger le Palais Mancini contre la Villa Médicis.

En déménageant, l’Académie de France à Rome changea également de statut. Désormais rattachée à l’Institut de France, le concours d’entrée, le «Prix de Rome», était organisé par l’Académie des Beaux Arts. Les musiciens entrèrent à l’Académie de France à Rome avec le prix de composition créé en 1803. Les graveurs la rejoignirent quand fut créé le prix biennal de gravure en taille douce en 1804 et le prix quadriennal de gravure en médailles et pierres fines en 1807. Ces deux disciplines devaient célébrer les victoires napoléoniennes. De 1835 à 1841, Ingres est directeur de la Villa. Les directeurs sont traditionnellement d’anciens pensionnaires, même si cette règle connaît quelques exceptions, par exemple pour Carolus-Duran. Tout au long du XIXe siècle, l’Académie accueille des pensionnaires célèbres comme Victor Baltard, l’architecte des Halles de Paris, Charles Garnier, qui fit construire l’Opéra du même nom à Paris, des compositeurs tels que Berlioz, Bizet, Gounod ou Debussy, des sculpteurs tels que Carpeaux et David d’Angers.

Au début du XXe siècle, avec Lili Boulanger (Grand Prix de Rome de composition musicale en 1913) et Odette Pauvert (Grand Prix de Rome de peinture en 1925), les femmes font leur entrée à l’Académie. Durant la seconde guerre mondiale, la Villa est réquisitionnée par Mussolini. L’Académie est alors transférée à Nice puis à Fontainebleau. En 1961, André Malraux nomme le peintre Balthus à la direction de la Villa. Les deux hommes ont la volonté de réformer profondément l’Académie. Balthus entreprend une grande restauration de l’édifice et organise des manifestations pour ouvrir la Villa aux romains. Il fait aménager, à cette fin, de nouvelles salles d’exposition. Cette nouvelle approche est entérinée par un décret en 1971. L’Académie se détache alors de la tutelle de l’Académie des Beaux-Arts et les principes du concours sont profondément modifiés.

La durée du séjour passe de quatre à deux ans maximum tandis qu’écrivains, cinéastes, photographes, scénographes, restaurateurs d’oeuvres d’art et historiens de l’art agrandissent le cercle des pensionnaires, dont le nombre passe de 12 à 25. Participant aux échanges culturels et artistiques, la Villa Médicis organise des expositions, des concerts, des colloques ou des séminaires sur des sujets relevant des arts, des lettres et de leur histoire. Conçu par le décret de 1971 comme un lieu idéal de rencontres franco-italiennes, la Villa Médicis joue ainsi un rôle décisif au sein de la vie culturelle romaine et européenne. Ces objectifs ont été au cœur des actions de Jean Leymarie (1977-1984), Jean-Marie Drot (1985-1994), Jean-Pierre Angremy (1994-1997), Bruno Racine (1997-2002), Richard Peduzzi (2002-2008), Frédéric Mitterrand (2008-2009), Éric de Chassey (2009-2015) et de Muriel Mayette-Holtz.